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Der ehemalige Gauner Nick Wilde und die Polizeianfängerin Judy Hopps haben zusammen den bisher größten Fall in der Geschichte von Zoomania gelöst und möchten ihre ungewöhnliche Zusammenarbeit nun als frischgebackene Partner fortsetzen. Doch das gestaltet sich schwieriger als gedacht, und die beiden geraten aneinander. Daher schickt Chief Bogo sie zum Therapieprogramm Partner in Krisen. Doch es dauert nicht lange, bis das Duo direkt in einen echten Fall und somit das nächste Abenteuer stolpert. Die Giftschlange Gary De´Snake taucht in der tierischen Metropole auf und sorgt für Chaos und Panik, denn ein so gefährliches Reptil wurde seit vielen Jahren nicht mehr in der Stadt gesichtet. Nick und Judy wollen herausfinden, was dahintersteckt, und müssen dafür einen gefährlichen Undercover-Einsatz in bisher unbekannte Ecken von Zoomania wagen.